醫藥網9月30日訊　仿創結合的制劑出口越來越受行業關注，近期華海和恒瑞成功在美國獲得藥品注冊批文讓國內企業看到出口的希望。
 
在一致性評價政策鼓勵下，越來越多國內企業尋求仿制藥國內外同步上市的可能性。
 
筆者認為，當前應著重于以下3個方面的軟實力提升。
 
走捷徑：兩種主要模式
 
國內各項政策的鼓勵，以及國外項目的估值相對國內項目而言價格較為合理等，種種因素推動了我國藥企往海外發展，海外投資并購的項目也在增多。
 
美國、歐盟、日本等國藥品注冊的必需條件是要有當地有代理人或代理機構，因而我國藥企要在國內外同步上市專利即將到期的高端仿制藥，目前主要有以下兩種模式。
 
一種模式是在國外投資設立藥品研發公司或制藥企業，即在美國、歐盟等投資設立從事藥品研發的全資控股子公司。當實驗室的試驗結果能夠支持下一步放大生產時，將中試放大批次、注冊批次和驗證批次的生產轉移到通過美國、歐盟GMP的國內工廠，從而生產出符合美國或歐洲藥典、技術指南和我國法規的藥品。我國企業按以上流程研發生產的樣品試驗數據依照ICH CTD格式文件模版注冊申報，同時按目標注冊國家的電子申報要求以eCTD格式提交資料，從而實現國內國際同步注冊。
 
另一種模式是與國外公司合作成立合資公司或控股國外公司。國內藥企可選擇目標國家品牌企業或第三方機構作為合作對象，可成立合資公司或控股標的公司共同合作。當地企業相對熟悉當地藥品準入的法規和流程，將有助于我國藥企打開當地藥品市場。
 
必備條件：國外GMP、熟悉CTD
 
美國和歐盟要求藥品的注冊申請被批準前，其生產地址需通過國際官方機構生產管理規范GMP的預認證。國外GMP資質成為我國藥企出口到歐美的“攔路虎”。目前我國己有不少企業通過了美國、歐盟、WHO或日本的GMP認證，這也說明我國不少生產企業的硬件條件符合國際官方機構GMP要求。
 
但是，近期美國FDA和歐盟EMA等機構對我國企業進行飛行檢查后發出不少“數據完整性不足”的GMP警告信可見，我國藥品生產企業對藥品生產、數據生成和記錄的流程規范認識不足。
 
CTD方面，ICH CTD主要分為五大板塊，除了模塊1（地區性行政管理信息）外，其余四個模塊為CTD格式文件，是國際通行的注冊文件的撰寫格式。模塊2為CTD文件綜述部分，是對模塊3（藥品質量模塊）、模塊4（非臨床研究模塊）、模塊5（臨床研究模塊）的綜述。CTD文件基本涵蓋了一個藥品從研發到生產的全過程管理，CTD格式不僅僅是一個簡單的注冊申請文件格式，其對藥品的研發、生產和臨床等方面有較高的技術要求和更科學的內容設計要求。
 
我國《化學藥品CTD格式申報資料撰寫要求》在2010年9月25日正式發布，但并未包括國際ICH CTD文件格式的模塊4和模塊5。2011年7月12日發布的《化學藥藥學資料CTD格式電子文檔標準（試行）》文檔格式作了統一規范。2016年5月4曰CFDA發布的《化學藥品新注冊分類申報資料要求（試行）》，明確規定了化學藥品新注冊分類產品的藥學資料均按CTD格式申報，此版本正式增加了模塊4和模塊5的相關部分。
 
至此，化學藥品CTD格式申報資料撰寫要求已在我國開展五年多，藥品研發企業和申報單位對CTD格式申報亦逐漸熟悉，這有助于我國企業吸取國際先進經驗，優化自身藥品注冊工作流程，有助于企業與國際接軌。
 
相較于ICH CTD所提供的配套指導原則，我國CDE此方面的技術指南發布較慢。例如，質量、安全性和有效性是ICH評判藥品能否上市的重要因素，在CTD格式文件貫穿著QbD（質量源于設計）的理念，但我國還沒有發布針對性的指導原則。為了填補指導文件的空白，2016年8月CDE分享了WHO、ICH（國際人用藥品注冊技術要求國際協調會）、FDA以及EMA等發布的各類技術指南。
 
此外，CDE還發布了CTD模塊4新藥非臨床研究評價參考使用ICH M3《支持藥物進行臨床試驗和上市的非臨床安全性研究指導原則》的專家共識。M3指導原則的目標是通過規范新藥的非臨床研究來加快新藥進入臨床試驗的進程，提高新藥研發效率，保證有潛力（安全性、有效性）新藥盡快進入臨床試驗，同時，根據新藥的安全性風險特點，對試驗項目、試驗周期等進行風險控制以縮短非臨床研究的時限。特別是M3指導原則鼓勵藥品研發企業根據臨床開發目的來考慮非臨床試驗內容，然而我國大部分企業還是沿用傳統的臨床試驗分段，尚未建立探索性臨床試驗分類。
 
QbD應用：差距不小，應盡早出臺指南
 
全球制藥行業已步入“專利懸崖”期，大量品牌藥正失去獨家專利權。選擇專利逾期的暢銷藥、提高生產效率和產品質量、降低生產成本和產品次品率是我國藥企重點關注的問題。質量源于設計系統（QbD）指南所涵蓋的過程控制和終點控制相結合、全面系統的藥品質量控制理念，正是我國企業出口歐美所要學習的國際化研發思路。
 
與傳統的質量管理系統（QbT）整個藥品研發主要依靠經驗，并且研究通常每次只改變一個因素變量不同，QbD是基于對制劑產品相關的原材料屬性和工藝參數進行系統、相關機制的理解，并進行多維度實驗以全面理解產品和工藝。
 
我國目前QbD的研究還在前期探索階段，理論研究和產業應用仍有一段距離，比如我國的一致性評價研究理應積極引進QbD管理思路。這需要制藥行業對QbD應用的經驗、數據進行分享和探討，CFDA也應盡早出臺QbD指南并推廣學習，這將有利于國內企業的國際化，從而面對全球的競爭。